前言：目前，适龄儿童乙肝疫苗接种率均已达到90%以上，报告的乙肝发病人数超过90万例，而如今研发上要达到的目标是功能性治愈而非完全治愈。针对cccDNA的清除成为全球乙肝药物研发者的主要研发方向，从研发管线来看，siRNA、ASO疗法路线势头较好，多家企业积极布局。
1、乙肝防控依然任重道远，发病人数超过90万例
乙肝是我国比较常见的传染病，属于乙类传染病，也是最常见的病毒性肝炎。注射乙肝疫苗是预防和控制乙肝最行之有效的手段。据悉，我国于2002年起将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫，实行免费接种。
目前，适龄儿童乙肝疫苗接种率均已达到90%以上；5岁以下儿童乙肝表面抗原流行率已从高于10%下降至0.5%以下。虽然我国乙肝防控工作取得积极成效，但防控道路依然任重道远。数据显示，近年来，我国报告的乙肝发病人数总体维持在90万例以上，且自2020年起逐年增长，2022年达到1191002例，较2021年增长214769例。
数据来源：观研天下整理
2、我国乙肝治疗属于功能性治愈而非完全治愈
虽然，我国治愈乙肝的临床需求巨大，但如今研发上要达到的目标是功能性治愈而非完全治愈。抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈（区别如下），部分治愈尚能达到，但乙肝病毒仍然存在，并且随着患者免疫力下降，仍有复发的可能。
根据观研报告网发布的《中国乙肝药物行业现状深度分析与发展前景研究报告（2024-2031年）》显示，目前，乙肝一线用药主要分为干扰素和核苷（酸）类似物两大类，虽然有一定疗效，但需要接受终身治疗，并且无法在短期内清除乙肝病毒，并且治愈率较低。
乙肝治疗药物
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分类 |
机制 |
药物名称 |
HBVDNA阴转率 |
HBeAg血清学转换率 |
HBsAg清除率 |
不良反应 |
优点 |
缺点 |
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NAs |
竞争性结合HBV聚合酶，终止链的延长，从而抑制病毒复制 |
恩替卡韦 |
67%-94% |
10%-21% |
0-3% |
耐受性良好，10年随访仅0.2%出现严重不良反应 |
1、抗病毒能力强2、口服方便3、耐受性良好 |
1、疗程长、不确定，一般需要长期用药，2、易耐药、停药后易复发3、长期服用安全性未知 |
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富马酸替诺福韦酯（TDF） |
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富马酸丙酚替诺福韦(TAF) |
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艾米替诺福韦(TMF) |
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干扰素 |
调节免疫，诱导分泌抗病毒蛋白，促进免疫细胞的分化和激活 |
IFN-α |
7%-19% |
29%-35% |
3%-11% |
主要不良反应包括流感样综合征、骨髓抑制、自身免疫病等，妊娠、精神病史、癫痫、失代偿期肝硬化等患者禁用 |
1、疗程短而固定2、不易耐药、持续应答率更高3、治疗1年HBeAg与HBsAg血清转换率较高 |
1、抗病毒能力弱2、需要注射，3、耐受性差，禁忌症多4、不良反应多，经济负担大 |
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PEG-IFN-α |
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联合治疗方案 |
与NAs单药方案类似 |
14.9%-55% |
整体患者：8.5%-30%；优势患者：20%-80% |
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资料来源：观研天下整理
而乙肝之所以难治，核心在于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，在其中建立其基因组，即具有染色体特征的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV病毒还可能将编码表面抗原的部分基因片段至宿主肝细胞基因组中，这很难被靶向和清除。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022）》，可将乙肝携带者分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期、再活动期和不确定期五个分型。免疫清除期和再动活动期患者均为慢性乙肝（CHB）患者，该类患者肝细胞长期受损，更容易发生肝硬化（2%-10%）从而导致肝癌（3%-6%），死亡风险较大，国内外慢性乙型肝炎指南抗病毒治疗适应证主要是针对HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎或肝硬化患者，对免疫耐受期和非活动期一般不推荐治疗。
慢性HBV感染自然史不同分期对应的定性/定量检测结果
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项目 |
免疫耐受期 |
免疫清除期 |
非活动期 |
再活动期 |
|
HBsAg（IU/ml） |
>1*10^4 |
➕ |
<1*10^3 |
➕ |
|
HBeAg |
➕ |
➕ |
➖ |
➖ |
|
HBVDNA（IU/ml） |
>2*10^7 |
➕ |
➖ |
➕ |
|
ALT |
＜正常值上限 |
持续或反复升高 |
＜正常值上限 |
持续或反复升高 |
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肝脏病理学 |
无明显炎症坏死和纤维化 |
有明显炎症坏死和/或纤维化 |
无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化 |
有明显炎症坏死或纤维化 |
|
治疗策略 |
每6-12个月随访一次 |
NA或Peg-IFN-α治疗，每3-6个月随访一次 |
每6-12个月随访一次 |
NA或Peg-IFN-α治疗，每3-6个月随访一次 |
资料来源：观研天下整理
3、siRNA、ASO疗法路线势头较好，多家企业积极研发
而针对cccDNA的清除成为全球乙肝药物研发者的主要研发方向，可以分为直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA两大类。其中，直接靶向cccDNA药物开发困难重重，间接靶向cccDNA研发较为简单，通过影响cccDNA的生命周期来实现对cccDNA的清除，主要包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、小核酸疗法和HBsAg抑制剂等。
从研发管线来看，siRNA、ASO疗法路线势头较好，其大致原理为阻止HBV转录物并诱导其降解，如JNJ-3989、Xalnesiran、GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期临床中均展现有25%以上患者实现乙肝表面抗原清除。同时，HBsAg抑制剂和ASO方向有非常积极的进展。
我国乙肝在研药物一览
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MOA |
药物名称 |
所属公司 |
临床阶段 |
启动时间 |
预计完成时间 |
|
干扰素 |
培集成干扰素α-2 |
凯因科技 |
III |
2021/12 |
- |
|
聚乙二醇化重组复合干扰素突变体 |
三元基因 |
II |
2023/4 |
- |
|
|
siRNA |
VIR2218 |
VIR |
II |
2023/8 |
2026/2 |
|
RG6346 |
罗氏 |
II |
2020/11 |
2025/1 |
|
|
RBD1016 |
博瑞生物 |
II |
已完成 |
- |
|
|
进入抑制剂 |
HH003 |
华辉安健 |
II |
2022/4 |
2024/3 |
|
HBcAg |
GLS4 |
东阳光药 |
III |
2021/12 |
- |
|
QL007 |
齐鲁制药 |
II |
已完成 |
- |
|
|
GST-HG141 |
广生堂 |
II |
2023/11 |
2024/11 |
|
|
ZM-H1505R |
挚盟医药 |
II |
2022/7 |
2024/12 |
|
|
HBVantigen |
TQA3605 |
正大天晴 |
II |
2023/10 |
2024/12 |
|
ASO |
Bepirovirsen |
GSK |
III |
2023/6 |
2026/4 |
|
AHB-137 |
浩博生物 |
I |
2023/7 |
2024/10 |
|
|
TLR7/8 |
RG7854 |
罗氏 |
II |
2020/11 |
2025/1T |
|
QA3810 |
正大天晴 |
II |
2024/3 |
- |
|
|
HRS9950 |
恒瑞医药 |
II |
2023/6 |
2025/1 |
|
|
IAP |
APG-1387 |
亚盛医药 |
II |
2020/6 |
2025/10 |
|
HBsAg |
BRII-877(VIR3434) |
腾盛博药 |
II |
2021/11 |
- |
|
PDL1 |
ASC22(KN035) |
歌礼制药 |
II |
2022/9 |
已完成 |
|
FXR |
ASC42 |
歌礼制药 |
II |
已完成 |
- |
数据来源：观研天下整理
与此同时，我国乙肝药物行业还有诸多新的研发者正在涌现，包括舶望制药、浩博医药、新通药物等公司，正在用自己独特的开发路线来解决乙肝难以治愈或达到功能性治愈的问题。（WYD）
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